修饰基因增加了精准医学的复杂性。修饰基因是一种具有遗传变异的基因，例如与群体中最常见序列不同的单核苷酸变化。这些变异本身不会引起疾病，但可以通过未知的机制减轻或加剧不同的遗传病表型。

史蒂文·皮特勒博士阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员试图寻找遗传性眼部疾病59 型色素性视网膜炎的修饰基因。RP59 在青少年时期发病后，会在数年或数十年内通过攻击眼睛后部的视网膜慢慢导致失明。 RP59 是由单核苷酸变化引起的，该变化改变了编码脱氢多利基二磷酸合酶 (DHDDS) 的基因中的一个氨基酸。 DHDDS 是蛋白质糖基化所需的双亚基酶的一部分，糖基化是将碳水化合物共价添加到蛋白质上。

RP59 中的 DHDDS 突变导致突触传递改变和视网膜变性。然而，这种疾病似乎不会在身体其他部位引起问题。

蛋白质 N-糖基化和其他蛋白质糖基化途径需要超过 35 种酶。这些蛋白质修饰对于身体所有细胞的功能至关重要，包括细胞间识别、免疫反应、细胞外基质形成、离子和溶质运输以及信号转导。

Pittler 和同事利用 11 名 RP59 患者组成的小组，这些患者在 DHDDS 中都具有相同的致病点突变，检查了与蛋白质 N-糖基化有关的其他五个基因，以寻找表型修饰效应的证据。在这五个基因中，只有一个 ALG6 显示出其基因序列的变异，该变异与 RP59 患者表型的改变相关。 ALG6 变体将 ALG6 蛋白中的氨基酸编号 304 从苯丙氨酸更改为丝氨酸。

五名 RP59 患者是 ALG6 修饰变异体的杂合子，这意味着他们有两个不同的等位基因。其余 6 名患者显示出最常见的等位基因序列，这意味着其 ALG6 基因的任一等位基因都没有 DNA 序列变异。为了证明 ALG6 变体本身不具有致病性，研究人员还纳入了三名对照受试者——没有 RP59 的人(与最常见的 DHDDS 序列没有变化)。一个对照在 ALG6 基因的两个拷贝中都缺乏 ALG6 变体，而另外两个对照是 ALG6 变体的杂合子和纯合子。

Pittler 及其来自 UAB、宾夕法尼亚大学和纽约州立大学布法罗分校的同事检查了 50 年来收集的 11 名 RP59 患者视网膜功能和结构的 6 个临床参数的数据。发表在《国际分子科学杂志》上的报告显示，分析的一个参数——黄斑外视杆细胞敏感性丧失——在 ALG6 变异杂合子患者中显着延迟了周围视杆细胞退化 30 年以上。此外，在其他三个参数中观察到了一种趋势，这些参数共同表明 ALG6 变异杂合个体的黄斑视锥光感受器健康状况下降。

皮特勒说：“这项工作代表了早期的努力，它将成为精准医学的主要部分，涉及大科学、人工智能驱动的遗传关联分析。” “总的来说，这些结果表明，在 ALG6 中共表达苯丙氨酸 304 至丝氨酸杂合突变的 RP59 患者中，黄斑锥体功能存在潜在缺陷，同时外周视杆健康得以保留。”

“因此，修饰基因多态性可能解释了人类遗传疾病中观察到的表型变异的很大一部分。然而，在这种情况下，就视网膜不同区域受影响的视杆细胞和视锥细胞群体而言，多态性的后果是违反直觉的复杂。”

在哺乳动物的视网膜中，视杆细胞和视锥细胞是两种类型的感光细胞。视锥细胞提供色彩视觉，并且主要聚集在视网膜的小中央凹和黄斑区域，可以在明亮的光线下提供清晰的细节视觉。视杆细胞在较低光照水平下发挥作用，促进弱光视觉，这是由黄斑外视网膜的更外围区域介导的。

该研究的第一作者是 Elisha Monson，她是爱荷华大学医学院 UAB 化学项目的毕业生，“脱氢多利基二磷酸合酶突变引起的遗传性视网膜变性——ALG6 修饰剂变体的影响”。 “这个项目从想法到成果为现代研究奠定了良好的基础，并为精准医学的未来提供了独特的视角。我特别感谢 Pittler 博士和 UAB化学系的许多导师的慷慨支持。”